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研究簡(jiǎn)史

1980年，一位科學(xué)家完成一個(gè)精巧設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)一氧化氮，并據(jù)此發(fā)表了一篇論文。這不是一件多么重大的事情，但對(duì)于一氧化氮來(lái)說(shuō)卻是個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，雖然這一年科學(xué)界并不知道那種特別的物質(zhì)就是一氧化氮。

這位美國(guó)藥理學(xué)家的名字叫做羅伯特·F。佛契哥特，他在著名的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表論文，指出乙酰膽堿（ACh）的舒張血管作用依賴(lài)于血管內(nèi)皮釋放的某種可擴(kuò)散物質(zhì)。隨后他們又發(fā)現(xiàn)緩激肽（BK）等多種物質(zhì)擴(kuò)張血管的作用也是遵循類(lèi)似的機(jī)理，并將該物質(zhì)命名為血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）。

佛契哥特發(fā)現(xiàn)有一種物質(zhì)可以舒張血管，這并不是他的獨(dú)到之處，早在19世紀(jì)70年代一氧化氮，人們就發(fā)現(xiàn)有機(jī)硝酸酯對(duì)缺血性心臟病有良好的治療作用，但當(dāng)時(shí)并不了解其作用機(jī)理。19世紀(jì)末，在諾貝爾以研制高性能炸藥（TNT）聞名和發(fā)跡的同時(shí)，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，用于治療缺血性心臟病的硝酸甘油（GTN）竟是高性能炸藥的主要活性成分，人們對(duì)此困惑不已。

既然這種舒張血管的發(fā)現(xiàn)并不特別，那么佛契哥特的論文為什么會(huì)引起科學(xué)界的關(guān)注呢？原因就在于他用精巧設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)證明了這種物質(zhì)的存在。

表面上看來(lái)，佛契哥特的研究與一氧化氮并無(wú)直接關(guān)聯(lián)，而是關(guān)于乙酰膽堿等血管活性物質(zhì)的作用機(jī)理。1953年他發(fā)表了首篇關(guān)于乙酰膽堿和組胺致兔離體血管條收縮的論文，這與當(dāng)時(shí)公認(rèn)的對(duì)整體動(dòng)物靜注乙酰膽堿或組胺會(huì)引起血管舒張的觀點(diǎn)恰恰相反。但他堅(jiān)持自己的實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好，且觀察無(wú)誤，并在1955年發(fā)表的《血管平滑肌藥理學(xué)》綜述中提出假設(shè)，認(rèn)為猶如腎上腺素能有α和β兩種受體，血管平滑肌上也同時(shí)含有運(yùn)動(dòng)性和抑制性?xún)煞N膽堿能受體——這一結(jié)論是錯(cuò)誤的有毒氣體報(bào)警器，然而在當(dāng)時(shí)這一觀點(diǎn)一直被當(dāng)做權(quán)威而被認(rèn)可。

接下來(lái)的問(wèn)題是，為什么刺激內(nèi)皮細(xì)胞可引起血管平滑肌舒張？這次似乎是單刀直入，他們首先想到的是血管內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后會(huì)釋放某種物質(zhì)，該種物質(zhì)擴(kuò)散至平滑肌并導(dǎo)致其收縮。佛契哥特像是受到某種特殊的啟示，他回憶道：“那天早晨我剛醒來(lái)，一個(gè)漂亮的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)突然闖入我的腦海。于是我來(lái)到實(shí)驗(yàn)室，立即按照這一方案進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。”實(shí)驗(yàn)結(jié)果被撰寫(xiě)成論文發(fā)表于1980年的《自然》雜志上，論文的名字是《內(nèi)皮細(xì)胞是乙酰膽堿誘發(fā)動(dòng)脈平滑肌舒張的必需因素》。

值得一提的是，在《自然》雜志上的這篇文章當(dāng)時(shí)還沒(méi)有明確提出內(nèi)皮舒張因子，直到1982年，他們發(fā)表于《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上的關(guān)于緩激肽內(nèi)皮依賴(lài)性舒張血管作用的論文中，才正式提出內(nèi)皮舒張因子這一名詞。

這篇論文在學(xué)術(shù)界引起了廣泛關(guān)注一氧化碳報(bào)警器，吸引了包括加州大學(xué)洛杉磯分校的伊格納羅(LouisJ.Ignarro)教授在內(nèi)的許多科學(xué)工作者從事有關(guān)內(nèi)皮舒張因子的研究。內(nèi)皮舒張因子是一種不穩(wěn)定的化合物，能被血紅蛋白及超氧陰離子自由基滅活。長(zhǎng)期研究亞硝基化合物的藥理作用的伊格納羅與佛契哥特合作，針對(duì)內(nèi)皮舒張因子的藥理作用以及化學(xué)本質(zhì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮舒張因子與一氧化氮及許多亞硝基化合物一樣能夠激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（SolubleGuanylateCyclase一氧化氮，sET），一氧化氮主要通過(guò)環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）途徑擴(kuò)張血管。

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